As primeiras observações do fenómeno de aglutinação datam dos anos 60 e 70 do século XIX. Adolf Creite, em 1869, e Leonard Landois (1837-1902), em 1875, descrevem a forma como as hemácias de coelho são aglutinadas e destruídas em contacto com soro de gato, mas não com o soro do próprio coelho.
Ao longo dos 60 anos seguintes, entre 1870 e 1930, o estudo da aglutinação atrairá homens como Fernand Widal, Max von Gruber, Karl Landsteiner, Jules Bordet e August Wassermann. A partir de evidências experimentais, elaborando teorias fisiológicas para as quais não tinham qualquer suporte molecular, lançam as bases da serologia infecciosa e do estudo e compreensão dos polimorfismos e introduzem métodos de diagnóstico, prevenção e terapêutica que, pela primeira vez, alteram radicalmente o relacionamento da medicina laboratorial com a clínica. Alguns dos métodos que desenvolveram ainda são usados actualmente ou estão na base de técnicas laboratoriais actuais.
Em 1887, Charrin estuda os mecanismos de resistência a infecções pelo Bacillus pyocyaneus (depois rebaptizado Pseudomonas aeruginosa) em coelhos expostos a suspensões da bactéria previamente aquecidas e filtradas e observa que o sangue desses animais provoca a aglutinação das bactérias, um fenómeno semelhante ao descrito antes por Creite e Landois.
Em 1896, Herbert Durham e Max von Gruber publicam o seu artigo. No mesmo ano, Fernand Widal descreve o teste, criado por si, para o diagnóstico de pessoas infectadas com febre tifóide, que utiliza a capacidade do soro dessas pessoas para aglutinar especificamente suspensões de Salmonella typhii. O trabalho de Widal despertou grande interesse e debate. Diversas comunicações surgiram nos anos seguintes para discutir a eficácia do teste e, sobretudo, a sua especificidade. Esse debate nunca acabou mas o teste ainda é utilizado.
Nos anos seguintes, à medida que o conhecimento dos mecanismos subjacentes aos fenómenos de aglutinação crescia e eram experimentados e publicados mais protocolos de execução, a sua importância e utilidade para a clínica foi-se tornando evidente. Delepine descreve várias técnicas para observação da aglutinação de bactérias, que não diferem muito das técnicas usadas actualmente, e Grunbaum relata que o soro pode ter que ser diluído para se obter um teste positivo.
Em 1900, Karl Landsteiner publica um artigo em que descreve pela primeira vez os seus trabalhos sobre a aglutinação de eritrocitos humanos. No ano seguinte identifica a existência de três grupos de sangue diferentes (o sistema AB0).
Em 1901, Bordet e Gengou desenvolvem o teste de fixação do complemento, que servirá a Wassermann para criar em 1906 o primeiro teste serológico para o Treponema pallidum.
Enfim, a técnica de hemaglutinação será desenvolvida em 1941 por George Hirst (1909-1994), durante as suas investigações sobre o vírus Influenza.
Todos estes avanços foram feitos sem que os seus autores tivessem qualquer conhecimento das bases moleculares destes fenómenos. Só nos anos 1930 é que os desenvolvimentos da técnica da electroforese permitirão identificar e isolar as moléculas responsáveis pela aglutinação – a que Landsteiner chamara, logo em 1900, anticorpos. Só na mesma época os mecanismos de interacção entre antigénios e anticorpos serão satisfatoriamente elucidados por John Marrack. E só nos anos 1960 é que a estrutura dos anticorpos será inteiramente caracterizada por Edelman e Rodney Porter.
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